عندما تم اعتبار الجينوم البشري لأول مرة "مكتملاً" في عام 2000 ، قوبلت الأخبار بضجة دولية كبيرة. اتفقت المجموعتان المتنافستان اللتان تتنافسان لإنهاء الجينوم أولاً - أحدهما اتحاد كبير تقوده الحكومة والآخر شركة خاصة ذات نفوذ محدود، على إعلان النجاح المشترك. تصافحا في البيت الأبيض في حضور بيل كلينتون (الرئيس الأمريكي وقتها)، ومباركة توني بلير بابتسامته من لندن (رئيس الوزراء البريطاني وقتها) . أعلن أحد العلماء البارزين عند نشر تلك الجينومات: "إننا نقف في لحظة غير عادية في التاريخ العلمي، كأننا صعدنا إلى قمة جبال الهيمالايا."
لكن في الواقع ، لم يكن الجينوم البشري كاملا، لم تصل أي من المجموعتين إلى القمة الحقيقية، كما اعترفت التغطية الإعلامية، كان هذا الإصدار أكثر من مسودة تقريبية، مليئة بالامتدادات الطويلة حيث كان تسلسل الحمض النووي لا يزال غامضًا أو مفقودًا، سرعان ما تحولت الشركة الخاصة إلى محور مشروع الجينوم البشري وأنهت مشروعها، على الرغم من أن العلماء مع الاتحاد العام واصلوا العمل.
في عام 2003، ورغم تصدر الخبر العناوين الرئيسية فإن وهجه جاء أكثر خفوتا من المرة السابقة، تم الإعلان عن اكتمال الجينوم البشري مرة أخرى. لكن في الواقع، كان الجينوم البشري ما زال لم يكتمل، حتى المسودة المنقحة كانت تفتقد حوالي 8 بالمائة من الجينوم، لقد كانت هذه هي المناطق الأكثر صعوبة في التسلسل، ومليئة بالحروف المتكررة التي كان من المستحيل قراءتها باستخدام التكنولوجيا المتوفرة في ذلك الوقت.
جينوم كامل هذه المرة
أخيرًا ، في شهر مايو من هذا العام، نشرت مجموعة منفصلة من العلماء بهدوء نسخة أولية على الإنترنت تصف ما يمكن اعتباره أول جينوم بشري كامل حقًا - قراءة لجميع الحروف البالغ عددها 3.055 مليار عبر 23 كروموسومًا بشريًا. اجتمعت المجموعة، بقيادة باحثين شباب، على Slack (تطبيق مخصص للتواصل بين فرق العمل الواحد أو الموظفين داخل الشركة الواحدة) من جميع أنحاء العالم لإنهاء المهمة التي تم التخلي عنها قبل 20 عامًا.
لم يكن هناك إعلان مبذر من البيت الأبيض هذه المرة، ولا حديث عن تسلق جبال الهيمالايا. ولعل السبب راجع لكون الورقة نفسها لا تزال قيد المراجعة للنشر الرسمي في المجلة، كان على هؤلاء العلماء معرفة كيفية رسم خريطة لمناطق التكرار الأكثر غموضًا وإهمالًا، والتي قد تحصل أخيرًا على استحقاقها العلمي.
 |
| @biology_fans |
يقول ستيفن هنيكوف، عالم الأحياء الجزيئية في مركز فريد هتشنسون لأبحاث السرطان، والذي لم يشارك في المشروع: "إنني أعتبر هذا معلما بارزا". يدرس Henikoff واحدة من تلك المناطق الغامضة التي يصعب تسلسلها حيث تخلت مشاريع الجينوم البشري السابقة، يتعلق الأمر ب centromeres ، وهي الوسط المقروص قليلاً لكل كروموسوم.
الكروموسومات، التي يمتلك الإنسان منها 23 زوجًا، يتكون كل منها من امتداد طويل ومستمر من الحمض النووي يمكن تكثيفه في شكل قضيب؛ يتميز الحمض النووي في السنترومير بكثافة شديدة.
أسرار الحروف المتكررة
في خمسة كروموسومات بشرية، لا يوجد السنترومير في المنتصف ولكنه قريب جدًا من أحد طرفيه ، ويقسم الكروموسوم إلى ذراع واحد طويل وواحد قصير جدًا. هذه الأذرع القصيرة مليئة أيضًا بالتكرار الذي لم يتم تسلسله بالكامل حتى الآن. شكلت السنتروميرات والأذرع القصيرة وأنواع أخرى من مناطق التكرار معظم الأحرف البالغ عددها 238 مليون حرف التي أضافها الإتحاد أو صححها في نهاية المطاف في الجينوم البشري.
لا تحتوي المقاطع الثرية المتكررة من الجينوم البشري عادةً على جينات، وهذا أحد أسباب إهمالها لفترة طويلة، ركز علماء الوراثة بشكل كبير على الجينات لأن وظيفتها واضحة وبسيطة: الجين يشفر البروتين.
إحدى المفاجآت الكبيرة في المسودات السابقة للجينوم البشري هي نجاح إحداها في توضيح مدى قلة الحمض النووي المسؤول على تشفير البروتينات، إذ تصل نسبة التشفير إلى 1% فقط.
في الواقع، كانت هناك تلميحات إلى أن هذه المناطق ذات المقاطع المتكررة تلعب أيضا أدوارا مهمة في كيفية التعبير عن الجينات وتمريرها، وقد تم ربط الحالات الشاذة فيها بالسرطان والشيخوخة. وجد الاتحاد 79 جين جديد مختبئ بين التكرارات أيضا. مع وجود خريطة لهذه المناطق المتكررة في متناول اليد أخيرا، يمكن للعلماء فحص وظائفها بعناية أكبر.
يقول آدم فيليبي، عالم الوراثة الحاسوبية في المعاهد الوطنية للصحة الذي شارك في قيادة اتحاد "التيلومير إلى التيلومير (T2T)" (التيلوميرات هي المناطق الموجودة في نهايات الكروموسومات ، لذا فإن التيلومير إلى التيلومير يعني "النهاية إلى النهاية") الذي أكمل الجينوم، إن الجهد المبذول لإنهاء الجينوم كان "جذريا وحيويا". قرر فيليبي وكارين ميغا، عالِم الوراثة في جامعة كاليفورنيا بسانتا كروز، إنشاء اتحاد في عام 2018 لإنهاء الجينوم البشري.
تقسم تقنيات التسلسل التقليدية الحمض النووي إلى قطع صغيرة، ويتعين على خوارزميات الكمبيوتر إعادة تجميعها مثل قطع الألغاز. المشكلة هي أن القطع من مناطق التكرار تبدو جميعها متشابهة تقريبًا. الآن هناك تقنيتان جديدتان للتسلسل "طويل القراءة" - أطلقتهما كل من شركة "أوكسفورد نانوبور (Oxford Nanopore)" (بريطانية)، وشركة "باسبيو هايفي (PacBio HiFi)" (أميركية)،- تسمحان للعلماء بقراءة الامتدادات الأطول للجينوم. لا تزال أجهزة التسلسل هذه غير قادرة على التعامل مع القطع الكبيرة بما يكفي لعبور سنترومير بأكمله أو ذراع قصير، ولكن على الأقل تحتوي الخوارزميات على قطع ألغاز أكبر لتجميعها.
من الحروف الكيميائية إلى متلازمة داون
لا يزال دور متواليات السنترومير، مثل العديد من مناطق التكرار الأخرى، غير مفهومة تمامًا بعد، لكنها تعرف في الغالب باسم مفتاح انقسام الخلية. عندما تنقسم الخلية إلى قسمين، يلتصق مغزل البروتين بالسنتروميرات، وينتزع الصبغيات عن بعضها للتأكد من أن كل خلية تحصل على العدد الصحيح. عندما يحدث هذا خطأ في البويضات أو الحيوانات المنوية، يمكن أن يولد الأطفال بتشوهات صبغية مثل متلازمة داون أو متلازمة تيرنر.
عندما يحدث خطأ في أجزاء أخرى من الجسم، كأن تتمثل خلايا الدم على عدد كبير جدا أو قليل جدا من الكروموسومات. هذه سمة مميزة للشيخوخة: ليس من غير المعتاد أن يفقد الرجال الذين تزيد أعمارهم عن 70 عامًا كروموسومات Y في خلايا الدم لديهم. في واحدة من ورقتين مصاحبتين تم تحميله جنبًا إلى جنب مع الجينوم الكامل، أظهر اتحاد T2T أنه يمكن أيضًا استخدام تقنية قراءة طويلة في Oxford Nanopore لتعيين مكان ارتباط مغزل البروتين بالضبط بالسنترومير. قد ينتج عن فحص التسلسلات في تلك المناطق أدلة جديدة على التشوهات الكروموسومية.
أما بالنسبة إلى الأذرع القصيرة الغنية بالسلاسل المتكررة في الكروموسومات، فعلى الرغم من أنها ما زالت تتسم بالغموض، فإنها بالتأكيد تلعب دورًا ما في الآلية الخلوية التي تترجم الجينات إلى بروتينات، ومعرفة تسلسلها يمكن أن يلقي مزيدًا من الضوء على هذه الوظيفة.
يشبِّه بريان ماك ستاي ، عالم الأحياء بجامعة أيرلندا الوطنية في غالواي ، الجينوم الكامل بـ "قائمة أجزاء" الكروموسومات التي تسمح للعلماء بمحاولة إخراج اللبنات الأساسية واحدة تلو الأخرى. يقول ماك ستاي:
"بمعرفة ماهية قائمة الأجزاء هذه، يمكننا أن نقول، هذا هو بالضبط ما يبدو عليه كروموسومنا، دعونا نحذف هذا ونرى ما هو التأثير على وظيفة ذلك الكروموسوم. "
بقدر ما هو مثير للإعجاب مثل الإنجاز التقني المتمثل في تحديد تسلسل جينوم بشري كامل ، فقد أخبرنا العلماء أن جينوم واحد هو لقطة واحدة فقط. إن رؤية كيف تتغير هذه المناطق المتكررة بمرور الوقت من شخص لآخر، ومن الأنواع إلى الأنواع، ستكون أكثر إثارة للاهتمام. "ماذا يحدث في السرطان؟ ماذا يحدث عند النمو؟ ماذا يحدث إذا قارنت النسل بالوالدين؟ ".
أثبت الاتحاد أن هذه المناطق المتكررة قابلة للتسلسل باستخدام تقنيات القراءة الطويلة الجديدة. الآن يمكن تطبيقها على المزيد من الجينوم، مما يسمح للعلماء بمقارنة إحداها مع الأخرى.
في الواقع ، تقول ميغا إن الحلم النهائي هو جعل كل جينوم يحاول العلماء تسلسله كاملاً من طرف إلى آخر، من تيلومير إلى تيلومير. لكن أولاً، لدى المجموعة هدف أكثر إلحاحًا في الاعتبار. إذا أردت لوم الجينوم الجديد على أنه ليس "كاملًا"، فيمكنك الإشارة إلى حقيقة أنه يتكون فقط من مجموعة واحدة من 23 كروموسومًا، بينما تحتوي الخلايا البشرية الطبيعية على 23 زوجًا. لتبسيط المهمة، استخدمت المجموعة خلايا من نوع معين من الورم يتطور من بويضة مخصبة غير طبيعية وينتهي بها المطاف بـ 23 كروموسومًا واحدًا فقط. سيتعين على الفريق استخدام خلايا مختلفة، بها 23 زوجًا من الكروموسومات، لإكمال ما يُعرف باسم جينوم "ثنائي الصبغيات".
 |
| صيغة صبغية ثنائية |
ومن ثم، سيتعين على الباحثين في مرحلة ما استخدام خلايا جسمية مختلفة تتضمن 23 زوجا من الكروموسومات لاستكمال ما يُعرف باسم "الجينوم الثنائي (diploid genome)". تقول شيلبا جارج، عالمة الوراثة بجامعة كوبنهاغن في الدنمارك: "سينصب التركيز في المرحلة التالية على الجينومات الثنائية".
تستعين جارج بتقنية "باسبيو هايفي (PacBio HiFi)" لتجميع الجينومات البشرية بسرعة كبيرة نسبيا تصل إلى عدد من الجينومات كل يوم، باستثناء بعض المناطق التي يصعب قراءتها، مثل السنتروميرات. يمكن لتلك السرعة أن تساعد المراكز الطبية أيضا، عن طريق تسهيل عملية تشخيص الأطباء للمرضى بانتظام باستخدام تسلسل الجينوم.
يمكن أن تساعد هذه السرعة في الإعدادات السريرية أيضًا ، من خلال تسهيل تشخيص الأطباء للمرضى بانتظام باستخدام تسلسل الجينوم. إن تسلسل الجينوم الكامل، وتكرار المناطق وكل شيء، أصبح أسهل وأسرع، جينوم بشري كامل آخر لن يكون خبراً على الإطلاق.
هذا التقرير مترجم عن: The Atlantic ولا يعبر بالضرورة عن موقع BIOLOGY FANS.