سياق البحث العلمي
أظهرت دراسة جديدة أن الطفرات العشوائية في المناطق "غير المشفرة" من الجينوم مرتبطة بالتوحد. حيث يؤكد البحث بقوة فكرة أن الجذور الجينية للتوحد لا تكمن فقط في الجينات المشفرة للبروتين ولكن أيضًا في الحمض النووي غير المشفر (لا يحتوي على معلومات جينية).
يقول أليكس نورد ، الأستاذ المساعد في الطب النفسي بجامعة كاليفورنيا ديفيس ، والذي لم يشارك في العمل الجديد:
هذا دليل قوي على أن هذه الطفرات غير المشفرة يمكن أن يكون لها تأثير مظهري قوي.
اقترحت الدراسات المستندة إلى الإحصائيات أن منطقة الجينوم غير المشفرة تحتوي على متغيرات جينية تساهم في التوحد ، لكن العمل الجديد قد يكون أول من حدد ثلاث طفرات من هذا القبيل ، كما يقول تايكيل تيرنر ، الأستاذ المساعد في علم الوراثة بجامعة واشنطن في سانت لويس ، الذي قاد العمل البحثي.
يقول تيرنر:
لقد اعتقدت أنه من الرائع أن نتمكن من البدء في الدخول إلى فضاء التباين غير المشفر ربما في غضون ثلاث أو أربع سنوات ، سيكون لدينا قائمة رائعة [للمتغيرات الإضافية غير المشفرة].
منطقة غير مكتشفة:
بحثت تيرنر وفريقها في قاعدة بيانات لـ 544 قطعة غير مشفرة من الجينوم الذي ظهر أنه نشط في أدمغة أجنة الفئران. تزيد هذه الأجزاء المُحسِنة المزعومة من نسخ الجينات.
ثم قاموا بالبحث في تسلسل الجينوم الكامل من 2671 عائلة لديها طفل واحد مصاب بالتوحد في قاعدة بيانات مجموعة Simons Simplex لمعرفة أي من هذه المحسنات تحتوي على متغيرات de novo. (تم تمويل مجموعة Simons Simplex من قبل Simons Foundation ، المنظمة الأم لـ Spectrum .)
أظهر مُحسِّن واحد على وجه الخصوص ، يُعرف باسم hs737 ، طفرات دي نوفو أكثر بشكل ملحوظ في كل من مجموعة الاكتشاف المكونة من 516 عائلة ومجموعة النسخ المتماثل من 2155 عائلة. والجدير بالذكر أن طفرات دي نوفو هذه في hs737 ظهرت في ثلاثة أشخاص مصابين بالتوحد مع عدم وجود متغيرات أخرى مرتبطة بالتوحد.
ووجد الباحثون أنه في التجارب التي أجريت على خطوط الخلايا العصبية ، تسببت طفرات دي نوفو الثلاثة في تقليل التعبير الجيني وليس تعزيزه. أظهرت الخرائط الحالية لتفاعلات الجينوم في خلايا الدماغ البشري والفأر أن h737 ينظم جينًا يسمى EBF3 . شارك الفريق النتائج الأولية في مؤتمر الجمعية الأمريكية للوراثة البشرية لعام 2020 ونشرها في 13 يوليو في الجينوم البشري.
ولدهشة الباحثين ، فإن EBF3 هو جين مدروس جيدًا. تسبب الطفرات في EBF3 حالة تسمى نقص التوتر ، ترنح ومتلازمة تأخر النمو (HADDS) ، تتميز بانخفاض توتر العضلات ومشاكل حركية. وجد الفريق أن الأشخاص المصابين بالتوحد الذين لديهم طفرات في hs737 يعانون أيضًا من مشاكل حركية أو توتر عضلي منخفض. قد يكون هذا بسبب - على الرغم من أن EBF3 يتم التعبير عنه على نطاق واسع من خلال الجسم - فإن hs737 يكون نشطًا في الدماغ فقط أثناء نمو الجنين ، كما يقول تيرنر. لذا فإن الطفرات في المحسن قد تؤدي إلى سمات مشابهة ولكنها أقل حدة من الطفرات في الجين نفسه.
يقول تورنر: "هذا مثير للاهتمام حقًا". "لقد بدأ الأمر في التفكك ... لماذا قد يعاني بعض الأشخاص من هذه المتلازمات الكبيرة ، ولكن إذا أثرت فقط على منظم خاص بنسيج هذا الجين ، فقد لا يكون [التأثير] شديدًا ، لكنه سيظل مهمًا."
فقط البداية:إن الأهمية الإحصائية لارتباط hs737 بالتوحد هامشية ، لكن أعمال المتابعة التي قامت بها تيرنر وزملاؤها لتأسيس الرابط "مقنعة جدًا بالنسبة لي" ، كما يقول دان أركينج ، أستاذ الطب الوراثي في كلية الطب بجامعة جونز هوبكنز الذي لم يشارك في العمل.
يقدم العمل "نموذجًا رائعًا" لكيفية ربط الطفرة غير المشفرة بالنمط الظاهري ، كما يقول. "لقد التقطوا الكثير من القطع ، ووضعوا اللغز معًا ، وقاموا بعمل رائع حقًا."
على الرغم من أن مُحسِّنًا واحدًا فقط ارتفع إلى مستوى الأهمية الاسمية في هذه الدراسة ، فقد يتم ربط المزيد من المعززات بالتوحد بمرور الوقت ، كما يقول الباحثون والعلماء الآخرون.
يقول نورد: "في البداية كنا نبحث في بركة عن الأسماك ثم انتقلنا إلى بحيرة عملاقة". وهذا يعني أن هناك حاجة إلى مزيد من العينات لإثبات الأهمية ، ولكن "هذا هو الشيء الأول ، وليس الشيء الوحيد".
يعمل مختبر تيرنر على تطوير سلالة من الفئران تفتقر إلى مُحسِّن hs737 ، من أجل فهم أفضل لكيفية تأثير الطفرات في هذا الامتداد من الحمض النووي غير المشفر على السلوك.